Nature子刊重磅：AI助力多目标优化，让LNP更会“认路”

贝叔

最后编辑于 2026年5月4日

LNP是目前最成熟的mRNA递送系统，但有一个出厂自带的”缺陷”：它天生被肝脏”宠爱”，对于肝外器官的治疗靶向效率低、且肝脏毒性大。

LNP的瓶颈，不在”能不能送到该去的地方”，而在”能不能只送到该去的地方”。

传统筛选方法只测量靶细胞转染效率，肝脏的脱靶摄取需要试验验证，效率很低。2026年4月28日，Nature Biotechnology在线发表了多伦多大学Bowen Li团队的研究。

他们报道了MOLEA框架，通过AI多目标优化设计可电离脂质，实现同步提升靶组织转染效率与降低肝脏脱靶摄取，候选LNP经过体外和动物实验验证。

核心结果：K9 LNPs在小鼠关节软骨细胞中实现超过90%转染效率，膝-肝选择性较SM-102提升13.5倍。

一、问题所在：肝脏”劫持”与单目标筛选的结构性盲区

LNP进入血液后迅速被血浆中的载脂蛋白E（ApoE）覆盖，ApoE与肝细胞表面LDL受体高亲和结合，导致LNP系统性向肝脏富集——这一ApoE-LDLR通路是几乎所有临床LNP配方的”出厂设置”，无论递送靶点是否在肝脏。

通过调整LNP脂质配方，改变可电离脂质的化学结构或调整表面电荷，使LNP与血浆中其它蛋白质结合，降低被ApoE的覆盖，从而实现肝外的靶向。

单目标优化无法处理效率与选择性之间的权衡。在靶细胞高效表达的脂质候选，进入体内实验后往往伴随高肝脏摄取和潜在毒性，导致研发周期反复。

已有的肝外靶向技术路线（SORT、靶向T细胞tLNP等）有效，但普遍需要针对每个靶组织单独修改配方框架，可扩展性受限（各技术简介见文末附录）。

MOLEA选择了另一条路：不改配方框架，通过AI优化可电离脂质本身的化学结构，让脂质天然具备靶组织选择性。

二、MOLEA框架：多目标优化的三个步骤

阶段一：高维脂质分子表征，搭建基础能力

脂质分子结构需要转化为机器可读的向量表示。MOLEA采用两种方式：

Mordred描述符：计算分子结构、电性、疏水性等约1600维化学特征，构建脂质”分子指纹”

图神经网络（GNN）对比学习：将脂质转为图结构（原子为节点，化学键为边），通过对比学习训练使结构相似的脂质在向量空间中聚类，捕捉描述符难以覆盖的深层结构信息

两者融合后，AI具备从化学结构预测LNP体外转染行为的基础能力。

阶段二：细胞类型特异的转染数据集训练，强化组织特异预测能力

阶段二的目标是使用实验数据精细训练一个适合多目标优化的模型。研究者合成了1152种脂质（不同胺类头部和疏水尾部的组合），在原代软骨细胞和肝细胞中实测，获得特定分子特征在不同细胞环境下递送的结果，即”靶/脱靶”细胞训练数据集，使用强化学习方法对MOLEA框架进行精细微调。

这与传统高通量筛选的区别在于：除了把靶细胞的转染效率作为训练信号，还把靶/脱靶选择性本身作为训练信号。

阶段三：多目标帕累托优化

三个同时优化的目标，可合成性也作为约束目标。

目标	方向
靶组织转染效率	最大化
肝细胞转染效率（脱靶）	最小化
脂质可合成性	最大化

优化算法使用非支配排序，识别帕累托最优解集合：集合中任意一个候选，在不损害其他目标的前提下，无法单独提升某一目标。研究者在帕累托前沿上根据应用需求选择最终候选——在选定的软骨靶向场景下，选择标准为”高软骨转染 + 低肝转染”，K9脂质由此确定。

干湿实验闭环（主动学习架构）

AI设计候选脂质 → 高通量合成 → 多细胞并行转染测试

↓

数据回传模型 → 模型微调 → 下一轮设计（迭代）

每轮实验数据持续更新训练集，模型逐轮收敛。相较于传统高通量筛选需要合成测试数千个脂质，主动学习框架以更少的实验轮次达到更优的候选质量。

三、效果验证：骨关节炎模型

靶点背景

骨关节炎（OA）是最常见的退行性关节病，目前无疾病修饰药物（DMOAD）获批。MMP-13（基质金属蛋白酶13）是软骨降解的关键酶，是验证充分的靶点。本研究以LNP递送mCas9/sgRNA系统，在骨关节炎小鼠模型中验证MMP-13靶向基因编辑的可行性。

需要解决的递送难点来自于软骨组织的特点：软骨属无血管组织，系统给药渗透效率低，关节内注射依赖高效局部转染，同时需避免全身暴露。

核心数据

指标	结果
软骨细胞体外转染效率	>90%
膝-肝选择性（vs SM-102）	13.5倍
MMP-13位点基因编辑（NGS）	膝关节特异性编辑，肝脏脱靶可忽略
单次给药疗效持续时间	末次给药后4个月仍显著

体内实验采用内侧半月板失稳（DMM）诱导的慢性骨关节炎小鼠模型，DMM术后2个月开始关节内注射K9 LNP/mCas9/sgMMP-13，单剂及每周2次给药（5μg RNA/关节），末次给药4个月后收样。

验证维度覆盖：NGS基因编辑效率、ELISA蛋白表达、RT-qPCR mRNA水平、MMPSense活体成像、Safranin O染色、SHG成像、microCT、OARSI病理评分、LC-MS/MS蛋白质组学。从基因编辑到蛋白、酶活性、组织结构、系统通路，构成完整证据链。

四、意义

MOLEA框架证明，通过多目标帕累托优化，AI可以打破LNP设计中长期存在的”性能-靶向-安全”之间的权衡冲突，为下一代组织特异性mRNA药物的开发提供了强有力的工具。

通过更换靶/脱靶细胞的训练数据集，MOLEA框架理论上可扩展至肺、脾、神经等靶组织的LNP设计。

参考来源

Zhou M.*, Xu Y.*, Li G.* et al. A multiobjective AI model for LNP engineering enhances tissue-selective mRNA delivery. Nature Biotechnology. 2026. DOI: 10.1038/s41587-026-03109-0

MOLEA代码仓库：https://github.com/bowenli-lab/MOLEA（MIT许可）

数据：NCBI SRA BioProject PRJNA1440167

* 同等第一作者

附录1：文中涉及LNP靶向递送技术

技术/平台	机构/公司	简介
SORT	ReCode Therapeutics	在四组分LNP中额外添加一种带正电或辅助脂质，通过调整比例引导LNP靶向肺、脾等特定器官，无需修改mRNA本身。
tLNP	Capstan（已被AbbVie收购）	配方中引入特定靶向脂质，实现对T细胞的选择性递送，是体内直接生成CAR-T细胞（in vivo CAR-T）的核心递送平台。

附录2：Mordred分子描述符

Mordred是化学信息学领域著名的分子描述符计算开源库，包含超过1820个描述符，覆盖从原子计数到复杂拓扑指标的全面特征：

类别	描述符示例	解释
原子/键计数	nAtom, nBonds, nHeavyAtom	统计原子、键、杂原子、环的数量
物理化学性质	LogP, MolWeight, TPSA	脂水分配系数、分子量、极性表面积等
拓扑/连通性	BalabanJ, Chi, Zagreb	基于图论的拓扑指标，描述分子的分叉和形状
矩阵描述符	AdjacencyMatrix, DistanceMatrix	基于邻接矩阵、距离矩阵的特征值
电性描述符	Gasteiger, EState	原子电荷分布、电状态指标
3D描述符	GeometricalIndex, MoRSE, CPSA	依赖分子的空间构象（需提供3D坐标）