从PCC到IND：
AI如何打破药物研发的线性瓶颈

作者：贝叔  |  且来山笔记

如果说新药开发是九死一生的探险，那临床前研究就是其中的八次死亡：行业统计数据表明，约 85% 的候选化合物会因成药性不足、毒性、ADME 缺陷或靶点无效在临床前阶段出局，仅有 15% 左右能成功进入 I 期临床！

如果临床前研究注定九死一生，那等待死亡判决的漫漫长夜才是最大的痛苦：从拿到PCC（候选化合物）分子到IND（新药临床试验申请），传统路径要走3~5年，这其中超过 60% 的时间都在等待，如果当前环节的最终结论是fail，高昂的时间与现金成本早已消耗殆尽。

新药研发是实证科学，在一个完全遵循物理规律的路径上，研发人员获得这个药物的各种试验数据，然后再进行各种判断和决策。如果说对成功的判断需要依赖全面可靠的数据，那对于失败的判断本可以更早做出决策。在AI的时代，借助内外部的历史数据，通过特定的模型和算法，能够基于少量样本或信息，提前预测全流程的产出，是不是就可以提前发现失败，最终提高了临床前研究的成功率呢？

贝叔决定从药监局对IND申请最关心的核心材料开始，探询从PCC到IND的过程中，行业领先者们如何用AI打通数据孤岛、提前并行分析、缩短研发时间、提高研发成功率。

一、线性瓶颈在哪里：3到5年的时间账

药监局收到IND申请后，核心关注三个问题：能不能稳定生产（质量）、安不安全（非临床）、怎么临床验证（临床），在药品注册领域通行的CTD（Common Technical Document，通用技术文档）框架下，这三个问题对应申报材料中的模块3（质量/CMC）、模块4（非临床研究）、模块5（临床研究）。

▌ 模块3质量研究：即CMC（化学、制造与控制）阶段，传统需要1到1.5年；这个阶段要完成原料药和制剂的小试工艺开发、中试放大、工艺验证，以及初步稳定性研究；其中最大的陷阱是放大效应——实验室小试跑通的工艺参数，一到中试规模往往”失灵”，需要重新摸索。

▌ 模块4非临床研究：非临床研究（药效、药代、毒理）阶段，传统需要1到2年，从时间上看是承上启下的阶段；毒理研究需要等前期CMC有了初步样品，才能启动设计；只有等毒理结果出来，后续临床方案才能确定起始剂量。

▌ 模块5临床研究：即制定临床方案与研究者手册的阶段，传统需要0.5年左右，通常是在模块3和模块4基本完成后才开始。

这类案例就发生在每个新药开发的团队日常工作中，本质上是线性依赖导致的时间脆弱性——任何一个环节的数据断层，都会让整个链条停摆；而前AI时代的重大决策依赖人工，在巨大的分子空间和影响因素面前，哪怕最有经验的专家也难以规范管理既有数据、更遑论产生穿越时间的洞察。

二、质量研究（CMC）：把放大和稳定性评估提前

IND申报中的模块3，要求提交原料药（DS）与制剂（DP）的生产工艺、质量标准和稳定性数据。监管的核心关注是：这个分子，做得出、质量稳得住吗？

那么并行加速可以从哪里切入？

第一件事是提前进行放大预测。

● 现状：传统路径里，中试规模的表现要等真的做中试才知道

● AI赋能优化：AI的介入，可以在拿到小试数据后立即建模，预测中试甚至商业化规模的关键质量属性（CQA，Critical Quality Attribute）表现——粒径分布、杂质谱、收率。

● 最佳实践：晶泰科技在这个方向上有成熟实践：利用AI辅助晶型筛选和固相表征，在CMC阶段就能锁定最优晶型，避免进入工艺放大后因晶型不稳定导致的返工。一个晶型选择失误，可能让整个IND时间线推迟半年以上，AI的价值在这里是实实在在的。

第二件事是加速稳定性评估。

● 现状：IND申报需要提交初步稳定性数据，但全规格的长期稳定性研究本身需要时间；好消息是FDA和CDE接受AST（Accelerated Stability Testing，加速稳定性试验）。

● AI赋能优化：结合AI预测的方式，用强化条件（高温、高湿）下的短期数据，通过AI外推长期稳定性趋势，提前获得对分子稳定性的预判。

第三件事是并行探索工艺参数。

● 现状：传统的DoE（Design of Experiment，实验设计）需要逐一验证参数组合

● AI赋能优化：AI可以通过历史批次数据和机器学习，在小试阶段就建立一个”参数-CQA”的预测模型，用最少的实验覆盖更大的参数空间。

三、非临床研究：把安全评估提前到PCC阶段

模块4要求提交药效学（PD）、药代动力学（PK）和毒理学研究报告。监管的核心关注是：这个分子，安全吗？

并行加速从哪里切入？

最值得关注的是GLP毒理前置去风险。

AI最大的贡献，是提前失败，让申办方在烧掉数以千万计的资金之前，果断止损；而且节约的资源和时间，可以投入到更有希望的项目中。

● 现状：GLP毒理研究的成本在数千万到上亿元量级，时间跨度6到18个月。分子一旦进了GLP毒理阶段，如果安全性出问题，整个投入就打水漂了。

● AI赋能优化：AI的介入，可以在GLP研究启动之前，先用计算毒理手段把高风险分子过滤掉——hERG心脏毒性阻断风险、Ames诱变风险、靶器官毒性谱，都可以基于分子结构和历史同类数据进行预测。

● 最佳实践：阿斯利康公开披露，其内部AI驱动的DMTA（Design-Make-Test-Analyze）循环整合了计算毒理模块，可在分子设计阶段提前过滤高风险候选物，减少进入GLP阶段后因安全性问题导致的项目终止。

其次是PBPK建模提前预测人体PK曲线。

● 现状：非临床PK数据（动物数据）如何预测人体药代特征，一直是IND申报中最关键的科学判断之一。

● 最佳实践：Certara的Simcyp PBPK平台被各大药企和CRO广泛用于IND申报的剂量预测，整合了丰富的人群生理参数数据库，支持将动物PK数据外推至人体起始剂量预测。

最后还有一个跨模块联动的价值点——在模块3中进行快速毒理评估以优化工艺。

● 现状：合成工艺中产生的特定杂质谱（M3），如果结构上有毒理警示性基团，一般需要完成GLP毒理数据（M4）后才知道，此时决定是否回头优化工艺。

● AI赋能优化：如果在M3阶段发现警示性基团，AI可以通过QSAR（定量构效关系）快速给出初步毒理评估，24小时内就能给出分析结果，指导工艺优化决策。

四、临床研究方案：把试验设计和数据分析提前

模块5要求提交临床试验方案（Protocol）、研究者手册（IB）和数据管理计划。监管的核心关注是：临床试验怎么设计，有没有初步的人体数据支持？

并行加速从哪里切入？

M4数据实时修正M5起始剂量——最关键的跨模块联动

非临床PK数据通过AI模型，可以快速建立”动物PK→人体PK”的转化映射，直接推算临床起始剂量范围，而不需要等到完整的GLP毒理报告出来才开始。

● 最佳实践：英矽智能（Insilico Medicine）的ISM001-055项目是目前最有代表性的案例：其整体临床前研究阶段仅用18个月完成，药效、PK、毒理的并行推进与AI辅助建模是关键加速因素之一——这个时间差，有相当一部分就来自于M4到M5的并行推进。

其次是虚拟临床试验（in silico trial）。

● 现状：利用AI模型模拟临床终点，评估试验成功的概率，帮助申办方在正式开展临床前优化试验设计。

● 最佳实践：Unlearn.AI的数字孪生技术，通过为每位受试者生成匹配的对照组，已于2022年被EMA正式认定（qualify）用于减少临床试验入组人数——这对Biotech的现金流管理意义重大。

五、技术根基：并行加速为什么行

AI能在PCC到IND阶段实现并行加速，依赖了两个前提。

第一个前提：AI预测基于历史数据，而非无中生有。

AI模型的准确性，取决于训练数据对目标分子的覆盖程度。同类靶点、同类分子的数据积累越丰富，预测结果越可靠。这也是为什么辉瑞、阿斯利康、诺华等大药企在AI落地CMC和非临床时，比初创Biotech更有优势——他们有数十年的内部数据积累。

从另一个角度说，国内Biotech如果想在这个方向上建立壁垒，第一步不是建模型，而是把内部历史数据标准化、数字化。躺在纸质报告、或者分散在Excel中的数据是没有价值的，只有基于实验室信息管理系统（LIMS）建立标准的数据接口，成为AI模型的源头活水，才能打通数据孤岛，实现并行加速。

第二个前提：监管层面对AI数据的态度正在明确，申办方需要解释AI模型。

● CDE《模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则》（2024年12月）：明确支持建模与模拟方法用于IND申报决策，为PBPK等AI模型用于中国IND提供政策依据

● FDA CDRP项目（2022-2023年启动）：通过增加CMC专题沟通窗口，支持企业将AI辅助工艺开发数据纳入IND申报

● FDA审评员对AI模型提出可解释性要求——仅提交预测结果不够，需要附上模型验证报告（Validation Report），回答”这个模型怎么建的、数据从哪来、准确性怎么验证、预测依据是什么”

如何向审评员解释AI模型？

审评员不只需要一个”预测分数”，更需要知道”这个分数是怎么来的”——这就是可解释性AI（XAI，Explainable AI）的价值所在。XAI的核心是让模型不仅给出预测结果，还要指出分子结构中的哪个片段导致了预测的风险。比如，计算毒理模型不仅给出”hERG风险：高”，还要标注出分子结构中哪个基团最可能是罪魁祸首。这不仅帮助内部决策，也是在审评沟通中建立信任的关键材料。

结语

英矽智能的ISM001-055项目，仅用18个月完成从靶点发现到候选化合物确定的早期研发全流程，随后顺利推进至临床IIa期。这个数字背后的启发，是：AI把科学家从”等待新数据、重复老错误”的循环中解放出来。无效等待的时间少了，科学家就可以把更多精力放在分子机制研究、临床策略判断这些真正需要人类智慧的工作上。

随着CDE和FDA对AI数据的认可持续深化，PCC到IND的周期有望进一步压缩。更大的图景在于：随着电子IND（eIND）和实时审评（Real-Time Review）的趋势发展，未来AI驱动的动态数据流可能让”一次性递交”变成”持续性数据互动”——临床前数据产生的同时就进入审评通道，AI在数据产生的每一刻就已经在帮助科学家做判断。

本文首发于公众号「且来山笔记」| 作者：贝叔