定义”AI找靶点”：疾病、多模态数据、标准化评测
贝叔
2026年4月20日，Nature Reviews Drug Discovery（NRDD，医药界顶刊中的顶刊，影响因子101.8）发表了一篇重磅综述，剖析了AI时代新药靶点发现可以采用的方法、数据集和评估标准：
Target identification and assessment in the era of AI（AI时代的靶点识别与评估）。
也是在四月，同一个团队在Scientific Reports发表文献，详细介绍了AI药物靶点发现的多模态模型TargetPro，以及评估靶点发现模型能力的基准评测体系TargetBench：
Advancing target discovery through disease-specific integration of multi-modal target identification models and comprehensive benchmarking system
NRDD综述由英矽智能（Insilico Medicine）团队牵头，联合Astellas、UNM等机构学者共同完成；Scientific Reports文章则主要来自英矽智能团队。作为AI制药领域最前沿的玩家之一，英矽智能正在用多篇重磅文章，努力建立一个”英矽宇宙”——从AI制药的成功案例开始、到能力平台介绍，直到尝试定义这个行业的标准。
本文主要通过对Scientific Reports文章进行解读，理解靶点发现的问题和方法。
一、TargetBench：行业内第一个标准化评测体系
TargetBench为行业内的靶点发现模型提供一个尺子，所有的新药靶点发现模型可以同台竞技。而对于AI制药企业来说，可以向用户提供一个清晰的框架来理解和相信模型的能力，从而更好的推进决策。
1. TargetBench的核心逻辑：
| 评测维度 | 说明 |
|---|---|
| 恢复已知靶点的能力 | 模型能否把已经被临床验证的靶点排在前列？ |
| 发现高质量新候选的能力 | 模型能否提出真正有价值的新靶点？ |
简单总结，TargetBench根据靶点是否有药物进入临床，作为区分靶点成药性的指征；通过评估靶点发现模型预测靶点成药性的能力，评测模型。
以真实临床获批 / 在研靶点为正样本、高置信无效 / 失败基因为负样本；为了避免回顾测试时，”数据泄露”导致模型预测能力异常，团队对数据进行了时间拆分。
2. 评估模型能力的指标体系：
(1) 核心排序指标（衡量”找得准”）
• AUPRC：正样本召回精度（靶点任务更重要，基线≈0.35）
• Top-K Recall（K=100/200/500）：前 K 个预测中真实临床靶点占比（核心临床指标，TargetPro 达 71.6%）
(2) 临床转化指标（衡量”用得上”）
| 指标 | 说明 | TargetPro |
|---|---|---|
| 结构可用性 | 新候选靶点有已知 3D 晶体结构比例 | 95.7% |
| 成药性评分 | 可药口袋 / druggable 结构比例 | 86.5% |
| 药物可复用性 | 已有获批药物可重定位比例 | 46% |
| 机制清晰度 | 与疾病通路直接关联比例 | 89% |
(3) 评测结论
TargetBench首次实现疾病分层、临床金标准、多指标互补的靶点模型客观对比。通过对多模态靶点预测模型Open Targets Platform、TargetPro，以及多个通用大语言模型（LLMs）进行比较；基于多模态数据、针对特定疾病特异性建模的模型，优于通用大语言模型和单纯依赖组学数据建模的模型。
二、TargetPro：疾病特异性建模
TargetPro 是干活的模型，它以疾病特异性为特点，先完成 22 项多模态特征标准化整合与降噪筛选，再通过集成机器学习模型逐病训练打分，依托 TargetBench 标准化基准数据集与统一评价指标，完成分层交叉验证、模型性能量化、靶点优先级排序，最终结合成药性与临床价值完成候选靶点分层评估与结果迭代。
1. 数据底座
TargetPro的数据底座是PandaOmics平台积累和处理的22项不同的特征数据，涵盖组学数据、科学文献、临床记录及经费资助，用于捕捉目标疾病之间的关联关系。其中12项来自组学的数据、10项来自文本的数据。
🔬 组学类评分（12 项）— 侧重基因–疾病的生物学关联强度
1. GWAS 共定位评分：疾病易感位点与基因调控区域共定位概率
2. eQTL 评分：基因表达受疾病风险位点调控的显著性
3. 突变致病性评分：基因上有害突变频率与功能影响
4. 拷贝数变异（CNV）评分：肿瘤中扩增 / 缺失与疾病关联
5. 差异表达（RNA-seq）评分：疾病 vs 正常组织 mRNA 变化倍数与显著性
6. 蛋白质丰度评分：蛋白水平与疾病相关性（蛋白质组）
7. 甲基化评分：启动子甲基化异常与疾病关联
8. 通路富集评分：基因在疾病相关通路中的重要性（KEGG/GO）
9. 蛋白互作（PPI）评分：与核心疾病蛋白的相互作用强度
10. 细胞系 / 类器官功能评分：基因敲除 / 过表达对疾病表型影响
11. 基因必要性评分：疾病细胞存活依赖度（CRISPR 筛选）
12. 保守性与进化约束评分：基因功能重要性与疾病保守性
📚 文本挖掘类评分（10 项）— 侧重文献 / 专利 / 临床证据热度与因果性
13. 总体提及热度（Attention）：PubMed / 专利 / 临床试验中基因–疾病共现次数
14. 趋势热度（Trend）：近 2–5 年发表量增长斜率
15. 热度突变（Spike）：是否出现突发性研究高峰（如重大突破）
16. 因果证据评分：文献中 “cause/mediate/induce” 等因果表述频率
17. 机制清晰度评分：基因–疾病通路机制描述的完整性与一致性
18. 临床关联评分：与患者预后、分期、药物反应的相关性报道
19. 药物可药性文本评分：文献中 “inhibitor/agonist/druggable” 提及强度
20. 专利覆盖评分：基因作为靶点的专利数量与布局广度
21. 专家关注度评分：领域高影响力作者 / 机构的研究集中度
22. 疾病特异性共现评分：排除泛疾病噪声后，基因与目标疾病的精准共现度
| 算法 | 选择理由 |
|---|---|
| CatBoost | 无偏提升分类，擅长处理类别型特征 |
| LightGBM | 高效梯度提升决策树 |
| Random Forests | 集成学习的经典选择 |
| XGBoost | 可扩展的树提升系统 |
| Elastic Net | 弹性网络正则化 + 变量选择 |
2. 初始版本覆盖38种疾病
分属五个领域：肿瘤学（Oncology）、代谢性疾病（Metabolic）、免疫性疾病（Immune）、纤维化疾病（Fibrotic）、神经系统疾病（Neurological）。每种疾病的发生机制不同，呈现不同的特点。
3. 模型建立和使用
多模态特征预处理
汇总 22 项基因组、转录组、蛋白互作、表观遗传、文献临床、结构成药特征，做缺失值填充、归一化、去冗余，按不同疾病做特征初筛。
疾病差异化建模训练
为 38 种疾病单独构建子模型，采用 XGBoost / 轻量级集成算法，依据疾病生物学特征自动分配特征权重，以临床验证正负靶点集做监督训练。
标准化基准对照
接入 TargetBench 统一评测库，使用固定的 1287 个临床正靶点、3856 个高置信负靶点作为金标准，规避数据集差异带来的评价偏差。
分层交叉验证
采用疾病分层 5 折交叉验证，防止数据泄露与样本偏倚，同步计算 AUROC、AUPRC、Top-K 召回率等核心指标。
全基因组靶点打分排序
对人类全部编码基因输出 0~1 量化评分，按疾病特异性得分降序排列，形成靶点候选列表。
多维度二次评估
叠加可成药性、组织特异性、安全风险、通路核心度、专利竞争格局，对高分靶点做临床转化潜力分级。
结果输出与模型迭代
输出优先级靶点清单与模型性能报告，用湿实验验证反馈反向优化特征权重与模型参数，形成闭环迭代。
4. 性能数据
• TargetPro整体Top-K精确率：71.6%
• 较领先的大语言模型方法性能提升 1.7-5.5倍
• 预测的新候选靶点中：95.7%具备可用蛋白质三维晶体结构，86.5%被归类为可成药靶点且有对应临床证据支持，46%与其他适应症已获批药物相关（存在老药新用机会）
三、贝叔总结
文中使用”target identification”而不是”target discovery”，一字之差，精确的反映出AI模型和研究人员工作的分工。模型给出的是潜在靶点的评分排序，最终还是人去做决定。
AI是最好的望远镜。但它不能代替我们决定往哪里看——也不能代替我们在看到之后，判断那个东西到底值不值得追。
至于英矽智能希望定义行业标准，贝叔是乐见更多的中国企业去设置Benchmark，引领全球产业进步。而进一步的，TargetBench做的这些工作以外，还有什么因素需要考虑？只以是否进入临床试验作为正负样本，会不会错杀真正原始的创新？多模态数据统一为22个指标，这22个指标所代表的简化逻辑以及相互之间的关联，怎么影响最终的预测结果？
参考资料
[1] Ren F, et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nature Biotechnology, 2024. DOI: 10.1038/s41587-024-02143-0
[2] Ren F, Pun FW, et al. Advancing target discovery through disease-specific integration of multi-modal target identification models and comprehensive benchmarking system. Scientific Reports, 2026. DOI: 10.1038/s41598-026-47765-3
[3] Pun FW, Podolskiy D, et al. Target identification and assessment in the era of AI. Nature Reviews Drug Discovery, 2026. DOI: 10.1038/s41573-026-01412-8
[4] Insilico Medicine官方新闻稿. Insilico Medicine Advances AI-Driven Target Discovery with Validated TargetPro-TargetBench Framework. 2026-04-20.
作者：贝叔 | 且来山笔记