引言：一张图看懂AI抗体设计的任务拆解

抗体药物研发有一道”计算设计”的关口——从靶点确定、抗体结构预测，到序列优化、从头生成binder，每一步都有对应的AI模型在尝试替代或加速传统实验。

值得注意的是，这些AI工具的设计范围已从传统全长单克隆抗体扩展到多种抗体药物形式，包括纳米抗体（VHH）、scFv（单链可变片段）、双特异性抗体等，也为ADC（抗体偶联药物）、CAR-T等更广泛的生物药开发场景提供了可能性。

2025年6月，来自Max Planck安全与隐私研究所（MPI-SP）和韩国科学技术院（KAIST）的团队，在 mAbs 期刊发表了一篇26页的系统性综述，将这个领域的AI工具拆解为五大任务：

结构预测 → 表示学习 → 序列设计 → 无条件生成 → 限制抗原的条件生成

沿用五大任务的组织框架，对于综述所列超过100个模型，本文总结各阶段的三个问题：

1. 这类工具解决什么问题？（在药物研发流程中的定位）
2. 它们用了什么方法？（技术路线，不涉及数学公式）
3. 现在还有哪些硬伤？（决策时要心中有数的局限性）

第一类：结构预测工具

解决的问题

传统上，抗体三维结构依赖X射线晶体学、Cryo-EM等实验手段，成本高、周期长。AI结构预测工具的目标：给一条氨基酸序列，自动推算出它的3D折叠构型，从而替代部分实验前的结构验证工作。

在抗体设计管线中，结构预测是所有后续工作的基础——没有精确的结构，亲和力评估、分子对接、序列优化都无从谈起。

代表工具清单

需要知道的局限

核心瓶颈：数据太少。
SAbDab（全球最大抗体结构数据库）目前仅收录约9,600个抗原-抗体复合物结构。考虑到聚类去冗余后，有效训练样本更少。这直接限制了所有抗体专用模型的预测精度上限，尤其体现在CDR（高变区）的预测上——而CDR恰恰是抗体结合特异性的核心。

即使是AF3和RF2 Antibody，在预测CDR H3环（最多变、最难预测的一环）时，仍存在明显误差。

第二类：表示学习工具（抗体语言模型）

解决的问题

如果说结构预测工具解决的是”看懂形状”，表示学习工具解决的是”理解语义“——把抗体序列或结构，压缩成一个包含生物学意义的低维向量，供下游的亲和力预测、序列优化、相似度搜索等任务调用。

对研发管线而言，表示学习是连接”有海量序列数据”和”想做精准优化”之间的桥梁。

代表工具清单

需要知道的局限

序列数据充裕，结构数据匮乏。
OAS（观测抗体空间数据库）收录了数十亿条抗体序列，因此基于序列的语言模型训练数据不是问题。但结构编码器需要3D数据，而抗体结构数据少得多（还是SAbDab那9,600个的瓶颈）。

当前的工程补救方案：用AI生成合成结构数据。 业界已普遍采用IgFold、ABodyBuilder3等工具批量生成合成结构，再用于训练结构编码器（如Ig-VAE、GearBind）。这本质上是一种”用AI预测的数据训练AI”的路线，精度会有传导性折损——每经过一轮合成数据的训练，误差可能逐级放大，需审慎评估。

第三类：序列设计工具

解决的问题

在已知抗原-抗体复合物结构的前提下，在固定骨架结构上重新设计氨基酸序列，以提升结合亲和力、稳定性、可开发性等属性。这是目前最成熟、实验验证最多的AI应用场景之一。

对应药物研发流程中的先导化合物优化阶段：已经有了一个可以结合靶点的抗体，现在要让它更好。

代表工具清单

需要知道的局限

成功率：看起来光鲜，实际要打折。
proseLM在已知复合物结构前提下优化CDR的成功率是25.4%——听起来不错。但换到更难的任务（设计整个Fv可变域），成功率直接降到约2%。

另一个隐患：几乎所有序列设计工具都需要已知的抗体-抗原复合物实验结构作为输入。这意味着，在没有晶体结构数据的早期研发阶段，这类工具的直接应用场景有限。

第四类：无条件生成工具

解决的问题

不依赖特定靶点信息，直接生成”看起来像抗体”的序列或结构。用途是建立多样性库或者隐式地对特定抗原生成候选（当训练数据全都来自某一靶点的已知结合子时）。

这类工具更接近”创意生成”而非”定向设计”，目前在管线中多用于扩充候选池，为下游筛选提供更多原料。

代表工具清单

需要知道的局限

缺乏靶向性，筛选成本高。
无条件生成的最大问题是”撒网式”策略——生成数量多，但与特定靶点的相关性无法保证。即使在HER2这样有大量已知binder数据的场景中，AbDiffuser也要先建立分类器来区分binder和non-binder，再从数千候选中挑16个做验证。这套流程对高通量实验平台有较高要求。

第五类：限制抗原的条件生成工具（核心）

解决的问题

这是全场最难、最有价值的任务：给定一个靶点蛋白（含特定表位），从头生成能特异性结合它的抗体序列和结构。

对应药物研发的最早期阶段——在还没有任何已知binder的情况下，直接让AI”造”出一个抗体分子。这是AI制药在抗体领域的终极目标，也是当前研究最密集、进展最快的方向。

代表工具清单：GNN架构

需要知道的局限：GNN架构

绝大多数GNN方法假设抗原-抗体复合物的对接构象是已知的。 这意味着它们更适合在已有复合物结构的基础上进行优化，而非真正的从头设计。这是与扩散模型类工具的一个关键区别——后者尝试在生成过程中同时解决对接问题，更具挑战性但也更有前景。对于全新靶点（无任何已知binder结构）场景，GNN架构工具的直接适用性有限。

代表工具清单：扩散模型架构

代表工具清单：其他架构

需要知道的局限

真实验证数据揭示的现实：成功率极低，但趋势向好。

方法	设计类型	实验规模	成功率
proseLM	复合物结构已知，优化CDRH	未披露	~25%
proseLM	复合物结构已知，设计全Fv	未披露	~2%
MaskedDesign	仅CDRH3	百万级筛选	10.6%
MaskedDesign	全CDRH	百万级筛选	1.8%
RFdiffusion Antibody	全从头设计	高通量9,000个	极低（具体未披露）
AbDiffuser	已知binder池，16个验证	16个	57.1%为强binder

⚠️ 评估标准不统一，横比需谨慎：各研究组的实验验证方案差异极大——AbDiffuser从16个候选中筛选验证，MaskedDesign从百万级中筛选，成功率的分母完全不同。同一行”1.8%”和”57.1%”看起来前者更低，但背后的筛选规模差了5个数量级，无法直接横向比较。行业亟需统一的benchmark数据集和评估共识。

结论：越难（从头设计），成功率越低。但RFdiffusion Antibody已经在全从头设计上实现了原子精度的实验验证，这是里程碑级进展——尽管还需要高通量筛选配合。

另一个关键挑战是对接（Docking）：在非结合构象下预测抗原-抗体对接位置，是当前整个领域的技术瓶颈。现有多数方法绕过了这个问题（假设对接构象已知），而真正解决它才能实现真正的端到端设计。

总结：该如何用这张全景图

按研发阶段选工具

三个优先级排序建议

① 当前可信赖入管线：结构预测 + 已知binder优化

这两类工具的湿实验验证最多、成功率相对可接受，可以作为现有管线的辅助加速工具。

② 中期关注：无条件生成 + lab-in-the-loop框架

以dWJS、Shanker et al.为代表的迭代优化方法，将AI建议与湿实验反馈融合，是将AI工具融入研发闭环的实际路径。

③ 长远布局：抗原条件全从头设计

RFdiffusion Antibody代表了这个方向的当前最高水位。距离真正进管线还有距离，但已经是可以认真追踪的技术方向，尤其是对新靶点（无已知binder）场景。

两个贯穿始终的硬约束

1. 数据瓶颈：SAbDab ~9,600个复合物结构，是所有抗体专用模型的天花板。数据增强（合成数据、负样本库建设）是短期内绕不过的工程问题。
2. 评估标准不统一：各研究组的实验验证方案差异极大——有的用96个候选做低通量验证，有的筛9,000个做高通量，成功率的分母完全不同，横向比较意义有限。行业需要统一的benchmark数据集和评估共识。